Corpo Discente - Egressos
Lana Patricia de Oliveira Barros Pinto de Oliveira
| Título | Triagem Virtual Hierárquica de Potenciais Bioatlvos com Atividade Antlbiótlca a partir de Oibenzofuranos Polloxlgenados contra Staphylococus aureus Resistente à Meticllina (MRSA) | ||||||||||||||||||||||||
| Data da Defesa | 18/12/2023 | ||||||||||||||||||||||||
| Download | Visualizar a Tese(5.24MB) | ||||||||||||||||||||||||
Banca
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| Palavras-Chaves | Staphylococcus aureus; dibenzofuranos polioxigenados; docking molecular | ||||||||||||||||||||||||
| Resumo | O Sthapylococcus aureus é um microrganismo de alta morbidade e mortalidade, devido as cepas que apresentam mecanismos de resistência a alguns dos principais antibioticos do mercado, impulsionando a necessidade do desenvolvimento de novas opções terapeuticas para tratamento. Neste contexto, o planejamento de medicamentos utilizando técnicas computacionais é uma ferramenta que permite compreender, prever ou explicar o comportamento de moléculas nos sistemas biológicos, otimizando tempo e recursos. Com os avanços tecnológicos, tais métodos computacionais têm ganhado cada vez mais espaço no planejamento e desenvolvimento de fármacos, tendo em vista seu papel preditivo, acelerando a identificação de compostos bioativos. Nesse trabalho, envolvendo triagem virtual baseada em ligantes e estruturas foram empregados técnicas computacionais para identificar potenciais agentes antibacterianos contra cepas de S. aureus. Para alcançar este objetivo, as moléculas foram selecionadas com base nos valores de Concentração Inibitória Mínima (MIC) para S. aureus, variando 0,24 μg/mL a >30 μg/mL oriundas do estudo de Oramas-Royo et al. (2017), o tetrahidroxibenzofurano, um agente antibacteriano com resultado promissor, foi adotado como molécula pivô e oito moléculas derivadas foram consideradas para gerar o modelo farmacóforico. Este modelo foi usado para realizar triagem virtual na plataforma Pharmit, por meio deste resultado, foram selecionadas vinte e quatro moléculas da base de dados Molport®. Utilizando o Índice de Tanimoto, calculado pelo servidor BindingDB, foi possivel selecionar dezoito moléculas com maior similaridade estrutural em relação aos antibioticos comerciais (meticilina e oxacilina). As predições de propriedades farmacocinéticas e toxicológicas (ADME/Tox) foram realizadas nos servidores ProTox II e PREADMET. As moléculas que apresentaram resultados satisfatorios nas análises farmacocinéticas e toxicológicas foram apenas três (LB255, LB320 e LB415). A predição da atividade biologica das estruturas foi realizada utilizando o programa PASS, a molécula LB320 apresentou potencial para atividade antibacteriana. No estudo de Docking Molecular as moléculas promissoras LB255, LB320 e LB415), apresentaram resultados significativos para ambos os alvos moleculares (4CJN e TMK). A molécula promissora LB320 apresentou os melhores resultados nas simulações de Docking. Os complexos obtidos serviram de ponto de partida para simulações de dinâmica molecular, onde todos os ligantes permaneceram interagindo com o local de ligação, nenhum deles se separou da proteína alvo, desta forma pode-se inferir que os resultados obtidos utilizando o docking molecular foram satisfatórios, uma vez que o modo de interação obtido no docking não sofreu alterações bruscas, portanto, sem grandes alterações no modo de ligação dos compostos. Após as simulações de dinâmica molecular, os complexos foram novamente avaliados quanto à sua energia de afinidade, como resultado, todos os complexos demonstraram que podem permanecer interagindo espontaneamente. Na predição de acessibilidade sintética (SA) realizada no AMBIT e no SwissADME mostraram que LB255 e LB415 podem ser consideradas difíceis de sintetizar, porém a LB320 é considerado de fácil sintese. Em conclusão, os resultados sugerem que estes ligantes, particularmente LB320, pode ligar-se fortemente aos alvos estudados e pode ter propriedades ADME/Tox apropriadas em estudos experimentais. | ||||||||||||||||||||||||
| Abstract | Sthapylococcus aureus is a microorganism with high morbidity and mortality, due to strains that present mechanisms of resistance to some of the main antibiotics on the market, driving the need to develop new therapeutic options for treatment. In this context, drug planning using computational techniques is a tool that allows understanding, predicting or explaining the behavior of molecules in biological systems, optimizing time and resources. With technological advances, such computational methods have increasingly gained space in the planning and development of drugs, given their predictive role, accelerating the identification of bioactive compounds. In this work, involving virtual screening based on ligands and structures, computational techniques were used to identify potential antibacterial agents against strains of S. aureus. To achieve this objective, the molecules were selected based on the Minimum Inhibitory Concentration (MIC) values for S. aureus, ranging from 0.24 μg/mL to >30 μg/mL from the study by Oramas-Royo et al. (2017), tetrahydroxybenzofuran, an antibacterial agent with promising results, was adopted as a pivot molecule and eight derived molecules were considered to generate the pharmacophoric model. This model was used to perform virtual screening on the Pharmit platform, through this result, twenty-four molecules were selected from the Molport® database. Using the Tanimoto Index, calculated by the BindingDB server, it was possible to select eighteen molecules with greater structural similarity in relation to commercial antibiotics (methicillin and oxacillin). Predictions of pharmacokinetic and toxicological properties (ADME/Tox) were performed on the ProTox II and PREADMET servers. The molecules that presented satisfactory results in the pharmacokinetic and toxicological analyzes were only three (LB255, LB320 and LB415). The prediction of the biological activity of the structures was carried out using the PASS program, the LB320 molecule showed potential for antibacterial activity. In the Molecular Docking study, the promising molecules LB255, LB320 and LB415) showed significant results for both molecular targets (4CJN and TMK). The promising molecule LB320 showed the best results in Docking simulations. The complexes obtained served as a starting point for molecular dynamics simulations, where all ligands remained interacting with the binding site, none of them separated from the target protein, thus it can be inferred that the results obtained using molecular docking were satisfactory, since the interaction mode obtained in docking did not undergo sudden changes, therefore, without major changes in the binding mode of the compounds. After molecular dynamics simulations, the complexes were again evaluated for their affinity energy, as a result, all complexes demonstrated that they can remain interacting spontaneously. In the prediction of synthetic accessibility (SA) carried out in AMBIT and SwissADME, they showed that LB255 and LB415 can be considered difficult to synthesize, but LB320 is considered easy to synthesize. In conclusion, the results suggest that these ligands, particularly LB320, can bind strongly to the studied targets and may have appropriate ADME/Tox properties in experimental studies. | ||||||||||||||||||||||||
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