Corpo Discente - Egressos
Igor Victor Ferreira dos Santos
| Título | IDENTIFICAÇÃO DE NOVAS ENTIDADES QUÍMICAS COM POTENCIAIS ATIVIDADES ANTIOXIDANTE, FOTOPROTETORA E ANTICÂNCER DE PELE, A PARTIR DA OXIBENZONA E ROCAGLAMIDA-A: UMA ABORDAGEM DE QUIMIOINFORMÁTICA | ||||||||||||||||||||||||
| Data da Defesa | 25/04/2023 | ||||||||||||||||||||||||
| Download | Em sigilo | ||||||||||||||||||||||||
Banca
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| Palavras-Chaves | Rocaglamida-A; Oxibenzona; Câncer de Pele; Antioxidante | ||||||||||||||||||||||||
| Resumo | O câncer de pele (CP) é uma neoplasia comum, e a exposição excessiva radiação ultravioleta (RUV) é o principal fator de risco. O seu tratamento é feito com drogas anticancerígenas, muitas das quais de origem vegetal. A Rocaglamida-A (Roc-A) é um composto fitoquímico, conhecido por combater células seletivamente, poupando células normais. A fotoproteção é essencial para a prevenção do CP. A oxibenzona (OBZ) é um composto orgânico utilizado em protetores solares, apesar do seu potencial alergênico. Outro fator diretamente ligado ao surgimento do CP é o estresse oxidativo causado pela RUV, que gera espécies reativas de oxigênio que danificam biomoléculas essenciais (DNA, lipídios e proteínas). Nesse contexto, a modelagem molecular utiliza técnicas in silico para predizer as mais variadas atividades de um composto químico, pode auxiliar. O objetivo do presente trabalho foi realizar a identificação de novas entidades químicas (NEQ) com potenciais atividades antioxidante, fotoprotetora e anti-CP por meio de modelagem molecular. No capítulo I, foi realizado um estudo de triagem virtual hierárquica considerando Roc-A e seus derivados, com o objetivo de identificar NEQ com potencial atividade anti-CP. A Roc-A e quatorze derivados, foram inicialmente utilizados em estudos de docking molecular para predizer suas interações com a Checkpoint Kinase 1 (receptor relacionado ao CP). Isso nos permitiu compilá-los e usálos para construir um modelo farmacofórico robusto, posteriormente submetido à triagem virtual. As estruturas foram selecionadas considerando as suas semelhanças com Roc-A, seguido por análises de predição ADMETOX, bem como docking consensual. Desta forma, dez estruturas foram selecionadas e analisadas em termos de suas propriedades e características estruturais: PC-135638768, PC-18582767, PC53093220, PC-16803784, PC-16811025, PC-16810171, PC-16810169, PC-53116405, PC-17581023 e PC-9115580; as quais apresentaram potencial atividade anti-CP. No capítulo II, 693 estruturas foram selecionadas a partir de 8 base de dados [ChemBridge® (DIVERSet-EXP), DIVERSet CORE Library (DIVERSet T- CL), ZINC drug database, ZINC natural stock, Drug @ FDA BindingDB, IBS Natural subdivision, IBS Synthetic subdivision, Princeton]. Em seguida, foram selecionadas vinte e cinco estruturas com o melhor perfil ADMETOX, quando comparadas a OBZ. Uma análise de docking molecular foi realizada em produtores de radicais livres (lipoxigenase, mieloperoxidase, citocromo P450 2C9, xantina peroxidase e NADPH oxidase) indicando potencial de inibição enzimática. Uma análise usando o nível teórico HF/6-31G(d) foi realizada para investigar o potencial antioxidante, e dez estruturas apresentaram potencial semelhante aos inibidores específicos. Essas estruturas foram então usadas para a análise de acessibilidade sintética e desregulação endócrina, que mostraram valores semelhantes ou superiores aos da OBZ. Posteriormente, usando a Teoria da Densidade Funcional Dependente do Tempo, duas NEQ obtiveram bandas de absorção compatíveis com UVB. Em suma, a presente tese identificou NEQ com potenciais atividades antioxidante, fotoprotetora e anti-CP. Além disso, os resultados mostraram que ferramentas computacionais podem ser utilizadas para a identificação de fotoprotetores. Por fim, essas entidades químicas devem ser submetidas a testes “fora da tela do computador” para a confirmação inequívoca de suas respectivas atividades. | ||||||||||||||||||||||||
| Abstract | Skin cancer (SC) is a common neoplasm, and excessive exposure to ultraviolet radiation (UVR) is the main risk factor. Its treatment is done with anticancer drugs, many of them plant derivatives. Rocaglamide-A (Roc-A) is a phytochemical compound known to destroy cancer cells while sparing normal cells. Photoprotection is essential for the prevention of SC. Oxybenzone (OBZ) is an organic compound commonly used in sunscreens despite its allergenic potential. Another factor directly linked to the onset of SC is the oxidative stress caused by UVR, which generates reactive oxygen species that damage essential biomolecules (DNA, lipids and proteins). In this context, molecular modeling, which uses in silico techniques to predict the most varied activities of a chemical compound, becomes a useful tool. The aim of this was to identify new chemical entities through molecular modeling tools with potential antioxidant, protoprotective and anti-SC activities. In chapter I, a hierarchical virtual screening study was performed considering Roc-A and its derivatives, with the aim of identifying NCE with potential anti-SC. Roc-A and fourteen derivatives were initially used in molecular docking studies to predict their interactions with Checkpoint Kinase 1 (SC-related receptor). This allowed to compile and use them to build a robust pharmacophoric model, subjected further virtual screening. Structures were selected considering their similarities to Roc-A, followed by ADMETOX prediction analyses, as well as consensus docking. Thus, ten structures were selected and analyzed in terms of their properties (logP, logS) and structural characteristics (steric and electrostatic). NCE (PC135638768, PC-18582767, PC-53093220, PC-16803784, PC-16811025, PC-16810171, PC-16810169, PC-53116405, PC-17581023 and PC-9115580) whose demonstrated potential anti-SC activity. In Chapter II, 693 structures were selected from 8 databases [ChemBridge® (DIVERSet-EXP), DIVERSet CORE Library (DIVERSet T- CL), ZINC drug database, ZINC natural stock, Drug @ FDA BindingDB, IBS Natural subdivision, IBS Synthetic subdivision, Princeton]. From those, twenty-five structures with a better ADMETOX profile were selected, when compared to OBZ. A molecular docking analysis was performed on free radical producing receptors (lipoxygenase, myeloperoxidase, cytochrome P450 2C9, xanthine peroxidase and NADPH oxidase) with the results indicating potential enzymatic inhibition. An analysis using the theoretical level HF/6-31G(d) was performed to investigate the antioxidant potential, and ten structures showed similar potential to the specific inhibitors. These structures were then used for the analysis of synthetic accessibility and endocrine disruption, resulting in values or similar to OBZ. Subsequently, using the Time-Dependent Functional Density Theory, two NCE obtained absorption bands compatible with UVB. In summary, this thesis identified NCE with potential antioxidant, photoprotective and anti-SC activities. In addition, the results showed that computational tools can be used to identify novel sunscreens. Finally, these chemical entities must be subjected to tests “off the computer screen” for unequivocal confirmation of their respective activities | ||||||||||||||||||||||||
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